模拟和高性能计算降低骨质疏松患者骨折风险

作者Marco Viceconti，意大利博洛尼亚博洛尼亚大学工业工程教授

制药公司在开发有助于减少骨质疏松症引起的骨折数量的药物时遇到了一个问题，骨质疏松症是一种使数百万人(主要是老年妇女)骨骼变弱的疾病。这并不是说这些公司不能发现可能有助于减少骨折的药物;问题在于，他们无法进行临床试验，将骨折复位作为主要终点，以显示所研究药物的疗效。问题是多方面的:这样的试验需要观察1000多名骨质疏松症患者反复跌倒，持续5到10年，或者直到他们经历骨折。即使对看着奶奶在10年里一次又一次摔倒没有伦理上的担忧，进行这样一项试验的成本也会令人望而却步。

由于这些困难，制药公司不会进行专注于骨折复位的试验。相反，他们关注替代终点，如增加骨密度，以显示药物的功效。这类试验的参与者人数要少得多，而且只需要持续几个月。但是这些代理端点有它们自己的问题。增加骨密度本身并不能保证减少骨折。骨强度是骨骼解剖结构和骨矿物质分布的函数，骨强度是减少骨折的关键。然而，如果没有涉及数千名骨质疏松症患者的5到10年的临床试验——反复摔倒但没有骨折——就不可能将骨骼强度的变化与骨折的减少联系起来。

但是，如果这种相关性可以在没有真人和真骨头的情况下被证明呢?或者，就此而言，是实时的?

理解一个潜在的工程问题

在博洛尼亚大学(UNIBO)，工业工程系的生物力学研究人员一直与意大利领先的骨科医院Rizzoli医院的医疗技术实验室密切合作，探索与骨质疏松症和跌倒相关的潜在生物物理学的复杂性。从根本上说，当一个人跌倒时，骨骼会受到外力的作用。不同类型的坠落会产生不同类型和方向的力。根据力的强度和骨头的强度，跌倒可能会也可能不会导致骨折。然而，随着时间的推移，骨质疏松症会改变骨骼的结构和密度，以及骨骼中骨矿物质的分布，降低骨骼强度，增加跌倒导致骨折的风险。

从这个角度来看，坠落是否会在任何给定时间导致骨折的问题，从最纯粹的意义上讲，是一个工程问题——UNIBO的研究人员认为，这个问题可以用正确的工具和正确的输入来解决。

UNIBO的研究小组从100个人身上获得了计算机断层扫描生成的股骨图像。他们使用主成分分析技术分析了这些图像，以了解100根股骨的解剖变化及其频率，以及这些股骨中骨矿物质密度变化的频率。其他内部开发的工具使研究人员能够准确地看到骨矿物质沉积物如何分布在每根股骨的解剖结构中。

使用Ansys机械，研究人员通过对这100根真实股骨的CT扫描创建了有限元(FE)模型。每个模型中的网格不仅绘制了每根股骨的独特结构，还绘制了每根骨头中骨矿物质的分布。然后，他们复制并重新采样了这100个模型，共创建了1000个FE模型。这个队列准确地反映了解剖和骨密度变化的分布，研究人员原本希望在1000名骨质疏松症患者中发现这些变化。

研究人员随后开发了一个跌倒的随机模型，其参数可以考虑患者的体重、可能吸收冲击的软组织数量、跌倒的方向和距离等。UNIBO的研究人员打算使用Mechanical软件对这1000个模型中的每一个进行100种不同的跌倒模拟，以将骨骼强度与骨折风险联系起来。然后，他们打算修改1000个模型中每个模型的骨矿物质组成，以一种反映骨质疏松症在一年中退行性影响的方式，然后他们将重新运行所有的模拟。最终，他们将所有这些模拟重新运行10次，有效地反映了1000人的观察，随着骨质疏松症的增加，他们每年跌倒100次，持续10年。这些模拟将提供人们渴望已久的临床见解，而不必让任何人的真正祖母遭受摔倒和髋部骨折的侮辱和痛苦。

解决首要的时间问题

但研究人员很快遇到了一个问题。在UNIBO可用的计算资源上，一次坠落模拟大约需要1.8小时来求解。解决100万次模拟，也就是1000名虚拟病人每年摔倒100次，持续10年，需要180万小时，超过205年。

这是不行的，特别是因为在计算机临床试验中的实际应用最终将涉及使用相同的技术来模拟潜在的骨质疏松症药物的效果，以观察它们是否能显示出随着时间的推移减少骨折。

与Ansys合作，UNIBO的研究人员将Ansys机械软件与荷兰SURF托管的Cartesius超级计算机和意大利CINECA托管的Galileo超级计算机一起使用。Cartesius被配置为高性能计算(HPC)系统，拥有超过1,900个中央处理单元(cpu)，每个cpu具有16到64个计算核心(总共超过47,000个核心)。每个CPU配置64 ~ 256gb内存。伽利略还被配置为一个具有2,044个18核CPU的HPC系统(总共有近36,800个内核)，每个CPU配置有128 GB的内存。Cartesius和Galileo都可以访问pb级的存储容量和超高性能互连，确保系统资源以高效、高度并行的方式使用。

由于Ansys Mechanical针对HPC进行了优化，UNIBO研究人员可以同时在数千个计算核心上运行它-这大大加快了百万次模拟的完成速度。如果按顺序执行，可能需要200年的时间，在笛卡尔和伽利略身上只花了不到两周的时间。

在通往计算机试验的道路上

UNIBO的研究人员正在为真正的计算机临床试验创造机会，其目的是减少骨质疏松症患者的骨折。最初的研究结果构成了一个基础，如果获得监管部门的批准(这本身就是一个目标，需要克服许多障碍)，它将被视为临床试验的安慰剂组。研究人员使用机械和HPC系统建立的模型代表了1000名骨质疏松症患者在10年内无阻碍发展的骨折风险。与此相反，临床研究人员可以分析新的FE模型来模拟一种研究骨质疏松症药物在10年期间的效果，以观察与安慰剂组相比，该药物是否增加了骨骼强度并降低了骨折的风险。

但UNIBO的研究人员还有更多的工作要做。他们需要学习如何在他们的FE模型中对预期的骨质疏松药物的效果进行建模，这包括学习如何获取显示一种调查药物对动物种群的影响的数据，并适当地对其进行缩放以对药物对人类种群的影响进行建模——这一任务本身就存在挑战。然后，他们必须在1000名虚拟参与者中模拟这些潜在药物的效果(在模拟的10年里，每年下降100次)。最终，这意味着解决另外100万次模拟，在这些模拟中，调查代理人现在每年都扮演着修改角色。骨骼会变得更强壮吗?骨折的风险是否会因长期用药而降低?

所有这些问题仍有待解答，但至少UNIBO的研究人员知道，通过在高度并行的高性能计算系统上运行Ansys机械，他们最终应该能够在几周内回答许多问题，而不是几个世纪。